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一文读懂肿瘤治疗中PD-1/PD-L1通路阻断及自噬作用

时间:2017-12-05 11:47

来源:δ֪作者:admin点击:

自噬是通过溶酶体途径,降解并循环利用自身营养物质,清除受损的细胞器和蛋白质聚集体,从而维持细胞稳态的分解代谢过程。该过程起始于自噬体的形成,除各种疾病外,其在器官形成、组织平衡、新陈代谢和免疫反应中也起着重要作用。研究人员正在锲而不舍的研究自噬作用在抵御肿瘤中的作用,但是理清其复杂的潜在机制仍是一项重大的挑战。

 

PD-L1 / PD-1相互作用及其对自噬作用的影响

 

研究表明,自噬作用在抑制肿瘤细胞或促进肿瘤生存方面发挥着“双刃剑”的作用。过去的十年中,许多抗癌靶向治疗陆续被发现,并被证实在血液肿瘤和实体瘤治疗中具有疗效。

 

肿瘤可以逃避人体免疫系统的监视。许多肿瘤和肿瘤浸润免疫细胞表达高水平的PD-L1。在正常和稳定状态下,PD-L1通路可以维持免疫稳态,保护免疫系统。在癌变状态下,PD-L1可以通过两种方式破坏肿瘤免疫周期,进而保护肿瘤免受细胞毒性T细胞的损害。首先,在淋巴结内,肿瘤浸润免疫细胞表面PD-L1过表达可以阻止新细胞毒性T细胞启动和活化,并将其招募到肿瘤中。其次,在肿瘤微环境中,树突细胞表面PD-L1上调导致细胞毒性T细胞失活。这两种情况下,PD-L1与T细胞表面的同源配体PD-1相互作用,可以抑制T细胞的功能,使其表型发生改变,使T细胞耐受,抑制T细胞增殖,减少细胞因子分泌,阻碍T细胞对肿瘤细胞的识别。

 

此外,PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤内在功能和生存方面起关键作用。自噬作用是受PD-L1配体影响的内在功能之一。自噬和免疫反应之间的联系尚不明确。小鼠黑色素瘤细胞和人卵巢细胞实验结果表明,与PD-L1弱表达的细胞相比,PD-L1受体高表达的细胞对自噬抑制剂更加敏感。

 

 

Parry等人的研究证实,PD-1通过阻断CD28介导的营养代谢,参与T细胞抑制葡萄糖摄取和糖酵解速率。由于营养饥饿,葡萄糖耗竭经AMP激活的蛋白激酶( AMPK)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTORC1)通路引起自噬作用。此外,由于色氨酸,3-羟基蒽甲酸(HAA)和喹啉酸(QUIN)的代谢产物的生成,表达吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的肿瘤与T细胞相互作用时会引起免疫抑制。色氨酸代谢物介导的T细胞死亡是由诱导细胞凋亡引起的,但也有人假设,色氨酸本身的消耗可能导致T细胞自噬。

 

尽管已证实自噬抑制剂是有效的,但是最新研究仍然聚焦于自噬抑制剂与化疗药物联合治疗以期根除肿瘤的方案。鉴于自噬作用在肿瘤中的双重作用,Rao等人的研究结果表明,KRASG12D驱动的肺癌中,经PD-L1和Atg5调节的自噬作用在肿瘤进展之初抑制肿瘤的发生,但是随着免疫抑制的增强,逐渐逆转为促进肿瘤生存和进展。

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