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最新进展丨PD-1/PD-L1抗体的临床应用

时间:2018-01-13 11:43

来源:δ֪作者:admin点击:

导读:应用小分子和单克隆抗体(MoAb)靶向治疗已经显著改善了多种恶性肿瘤的长期存活。PD-1和PD-L1的出现为新时代肿瘤免疫治疗打开了大门。众所周知,许多肿瘤细胞能够上调PD-L1的表达,从而诱导细胞毒性T细胞失能。因此,应用抗PD-1/PD-L1单克隆抗体,阻断PD-1通路可以改善抗肿瘤免疫应答。近些年,抗PD-1/PD-L1单抗的发展使肿瘤治疗模式发生快速且根本性的转变。抗PD药物可以通过重置肿瘤微环境中的免疫储库,对肿瘤部位进行免疫调节治疗,这与靶向肿瘤细胞本身的常规放、化疗具有根本性的不同。


美国食品和药物管理局(FDA)已经批准5种免疫检查点阻断剂应用于11种晚期恶性肿瘤的治疗。其中nivolumab获批应用于8种晚期恶性肿瘤的治疗,如黑色素瘤、NSCLC、经典霍奇金淋巴瘤、HNSCC、肾细胞癌、尿路上皮癌、肝细胞癌以及微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复基因(MMR)缺陷的结直肠癌。

 

研究人员正在探索将nivolumab应用于越来越多的肿瘤类型。一项II期临床研究纳入了20名铂类耐药卵巢癌患者,且所有患者均接受多达六个周期(4剂量/周期)的nivolumab治疗。评估结果显示,ORR为15%。两名出现反应的患者具有持久CR(一个3mg/kg队列)。研究结束时,中位PFS为3.5个月,中位生存(OS)为20.0个月。这些结果表明PD-1抗体对难治性卵巢癌具有潜在获益。一项将nivolumab作为高危恶性血液病患者维持治疗方案的I期研究正在进行中。目前约350项关于nivolumab的试验已在clinicaltrials.gov网站注册。


PD-1/PD-L1抗体联合化疗应用


为增强肿瘤免疫治疗的临床获益,研究人员正在进行PD抗体联合化疗方案的研究。目前,化疗联合PD抗体的疗效待定。然而,已有研究证实,nivolumab联合伊匹单抗治疗可以改善无法切除或转移性黑色素瘤的无进展生存期。最近,该研究揭示,nivolumab联合伊匹单抗治疗可以使总生存期延长3年。


一项多队列、I期开放标签研究纳入了未经治疗的复发性IIIb或IV期NSCLC患者,进行nivolumab联合伊匹单抗治疗。患者一线应用nivolumab联合伊匹单抗治疗是可耐受的,并且表现出高应答率。该研究支持在III期研究中进一步进行该组合的临床试验。


研究人员将nivolumab联合铂类双联药物化疗(PT-DC)作为56名晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗方案进行了研究,并评估了该联合方案的安全性和耐受性:每3周同时给予4个周期nivolumab+PT-DC治疗,然后应用nivolumab单剂维持治疗,直至进展或出现最大可接受毒性。结果显示45%的患者出现SAE,7%的患者出现肺炎,AE相关停药率更高。与PD-L1表达无关的所有剂量水平中均观察到类似反应。5 mg/kg nivolumab+PT-DC组2年OS率达62%。这可能需要进一步的研究证实。

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